Несмотря на новые способности, Питер не чувствует себя счастливым человеком. Ему постоянно хочется открыть свой секрет близким людям, но делать этого нельзя, иначе они окажутся в опасности. Постоянное размышление над вопросом «Кто Я – студент или супергерой?», не дает Паркеру сосредоточиться и поэтому парень допускает ошибки. Мери-Джейн уходит от него, так как видит, что Питер что-то скрывает от нее.
Все это осложняет и тот факт, что лучший друг Гарри Озборн желает мести пауку, который убил его родного отца. Паркеру очень трудно общаться с ним, ведь это он виновен в смерти родственника, но поделать с этим ничего не может.
Только столкнувшись с проблемой потери любимой женщины, юный Питер Пакер понимает кто он и в чем его предназначение. Герой обретает уверенность в себе и веру в правое дело, именно они сейчас так необходимы в борьбе с новыми врагами – могучим доктором осьминогом и зеленым гоблином, роль которого теперь исполняет Гарри. Злодеи объединяют свои усилия против человека-паука. Каждый из них преследует личные мотивы – один хочет отправить город на воздух из-за погибшей жены, второй желает мести за отца.